建文元年 (1399年)，迁驻兰州，在城关区修建肃王府和内外城郭。

清初，仍循明制，兰州隶属临洮府。

康熙二年 (1663年)，设兰州卫，属陕西布政使司。

康熙五年 (1666年)，甘肃巡抚由凉州(武威)移驻兰州。

康熙八年 (1669年)，甘肃与陕西分治，改原驻巩昌(陇西)之陕西右布政使司为甘肃布政使司，移驻兰州。

乾隆三年(1738年)，移临洮府来治，改称兰州府，并倚郭置皋兰县。

乾隆二十九年 (1764年)，裁甘肃巡抚，移陕甘总督治兰州，行巡抚事。省、府、县和陕甘总督均驻今城关区。

辛亥革命后，于民国二年(1913年 )， 废府州制，将兰州和巩昌二府合并，称兰山道，治兰州，领县十五，皋兰县隶之。

民国十六年(1927年)，道废，皋兰县直隶于省。

民国二十四年(1935年)，全省划为七个行政督察区，皋兰县属第一行政督察区(督署驻岷县)。今城关区为县治和甘肃省会所在地。

民国三十年(1941年)，将皋兰县城关地区分出，设立兰州市，是为兰州设市之始。这时的兰州市大体与今城关区相等。

民国三十一年(1942年)，兰州市区划扩大，分为八区。

民国三十六年(1947年)，从七、八两区分出部分保甲，组成第九区。九区中，今城关区有其八区之地 (全部或一部)。

1949年8月26日，兰州解放。兰州市人民政府接管了原有的九个区，建立了区街 (乡)人民政权。

1955年，经过两次区划调整，将1953年扩并以后的一、二区合并为一个区，因其地处旧城关，故名为城关区，从此有城关区之名。

1958年和1960年又先后将盐场区和东岗区及阿干区之一部并入城关区，形成了今日之区域。

1968年4月，"文化大革命"中将城关区更名为东风区。1973年恢复城关区原有名称。