春秋战国时期就有许多民族在河西地区活动，这里曾是乌孙、月氏游牧地，后为匈奴所据。

公元前133年至公元前119年，汉武帝派遣张骞出使西域，先后击败了占据河西 地区的匈奴王休屠和浑邪，于公元前111年设张掖郡，祁连山一带正式归入中原版图。其后河西回鹘(裕固族先民)曾攻入甘州，随后占据河西走廊西部，并立国，设牙帐于张掖，统治河西约1400余年。

辛亥革命后，设甘凉道和安肃道，肃南地区大部分属安肃道管辖，隶属酒泉、高台、临泽、张掖、民乐各县。

1949年新中国成立后，今肃南县所属的祁丰、明花、大河、康乐、马蹄等区都以原有的各少数民族部落为基础，建立了区、乡基层人民政权，区、乡行政领导人从各民族中的优秀分子和部落头目、宗教上层人士中选出。

1952年，党和政府就开始进行这一地区民族自治地方机构的筹建工作，并成立了中共肃南县工作委员会。

1953年7月18日，决定在裕固族聚居的原高台县第六区、酒泉县祁明区、张掖县康乐区的基础上成立裕固族自治区(县级)。

1954年2月14日至20日在红湾寺召开了首届人民代表会议，正式通过成立肃南裕固族自治区人民政府(县级)，标志着肃南裕固族自治县的正式成立。

1957年，又将原属民乐、张掖管辖的马蹄区划肃县。

1959年，肃南与青海省的行政区划进行了一次大的调整，将肃南的陶东部、八字墩、友爱的草划归青海省，将青海省的城滩草原移交肃南县。

2004年，撤销了6个区公署建制，将原来的23乡1镇撤并为祁丰、明花、大河、康乐、马蹄及白银等6个乡，红湾寺和皇城2个镇。

截至2014年，肃南裕固族自治县辖2个镇:红湾寺镇、皇城镇，6个乡:马蹄藏族乡、康乐乡、白银蒙古族乡、大河乡、明花乡、祁丰藏族乡。

截至2014年，肃南裕固族自治县共14554户37579人，其中农牧业人口2.55万，占68%;少数民族人口2.12万，占56.5%;裕固族人口1.02万，占27%。

截至2014年，肃南裕固族自治县居住有裕固族、藏族、汉族、蒙古族等16个民族。

肃南裕固族自治县是全国唯一的裕固族自治县。位于张掖市的南部，河西走廊中段，祁连山北麓，整个区域横跨河西五市，同甘青两省的15个县市接壤，处于东经97°20′~102°12′、北纬37°28′~39°04′之间。东西长650公里，南北宽120~200公里，总面积2.38万平方公里(2014年)。肃南裕固族自治县土地分为四块，主要部分南界为青海省，西与西北连酒泉、嘉峪关市，北靠高台、临泽、民乐县和甘州区，明花区在高台县西部，皇城区在山丹县东部，大泉沟乡在民乐县中南部。

肃南裕固族自治县大部地区处于祁连山地，在境内长达400公里，一般海拔2000-3500米，许多山峰高达5000米以上，山势陡峻巍峨，祁连山主峰达5547米。在海拔4700米以上的山地，终年积雪，有冰川分布，是河西农业灌溉的主要水源之一。明花区处于走廊中部，平均海拔1600米左右。