夏、商、周时，区境为羌戎所居。

春秋战国时，为南下匈奴所占，不在秦版图内。

西汉逐匈奴后始置金城县，区境属之。经三国魏、晋、南北朝、隋、唐，县名数更，区境曾先后属金城、五泉、兰县辖地。

至唐代宗宝应元年(762年)，兰州陷于吐蕃，区境遂为分散的吐蕃部族所据。宋神宗元丰四年(1081年)，区境直辖兰州帅府。宋徽宗崇宁三年(1104年)，始置兰泉县，区境属兰泉县辖。

明洪武二年(1369年)，降兰州为兰县，今安宁堡以东属兰县，河湾、沙井驿属庄浪卫(今永登县)。雍正七年(1729年)，将河湾、沙井驿划归兰州府。乾隆三年(1738年)，设皋兰县，安宁属皋兰县。民国30年(1941年)设兰州市，十里店、孔家崖属兰州第六区，吊场至沙井驿属皋兰县中山乡。

1949年8月26日兰州解放，十里店、孔家崖仍属兰州第六区，吊场至沙井驿属皋兰县第一区(安宁区)。1953年3月，成立兰州石第七区，科级建置。

1955年，改称兰州市安宁区，升为县级区。区人民政府驻安宁东路33号。

1995年年底，区政府迁安宁西路132号。

安宁区位于兰州市黄河北岸，为兰州市西北郊区，地处东经103°34′~103°47′，北纬36°5′~36°10′。东起九洲台白梁子一线与城关区相接，西至虎头崖与西固区毗邻，南临黄河与七里河区、西固区隔河相望，北依群山与皋兰县接壤。东西长19.6公里，南北宽2.7至7公里，是丝绸之路必经地之一。

安宁区东西两侧高，中间低缓，呈马鞍形，形成狭长河谷平原-安宁平原。海拔1517.3米至2067.2米，相对高差550米。

安宁区属中温带气候区，内陆性气候特征明显，四季分明，光照充足，气候干燥。年降水量349.9毫米，年蒸发量1664毫米。年平均气温8.9摄氏度。年日照2476.4小时，无霜期171天。主要自然灾害有霜冻、冰雹和风灾。

安宁区总面积86.79平方公里，是兰州市城区内可供连片开发利用土地最多的唯一区域，有可开发利用土地约2.24万亩。兰州经济技术开发区规划建设的各园区都有上千亩的可开发利用土地，其中沙井驿工业园可利用土地面积约400公顷，生态农业园可开发利用土地约320公顷。

安宁区辖8个街道办事处，24个社区居委会、32个村委会，323个村民小组。